Projet flagship KQ3

Sensibiliser le microenvironnement tumoral à la thérapie par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire grâce à des combinaisons thérapeutiques à base d’anticorps dans le cancer du pancréas

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) est l’une des tumeurs les plus agressives, avec un pronostic extrêmement défavorable, et représente un besoin non satisfait en pratique clinique. Comme d’autres tumeurs, l’hétérogénéité inter- et intra-tumorale est un obstacle majeur à la découverte de nouveaux traitements de l’ACP. Cette hétérogénéité phénotypique tumorale et stromale est probablement l’une des explications de l’absence d’amélioration observée lors des nombreux essais cliniques évaluant des chimiothérapies combinées, des thérapies ciblées ou des immunothérapies. Étant donné que l’ACP est caractérisé par un rapport extrêmement faible de tissu néoplasique au tissu stromal (moins de 20%), le stroma est probablement un déterminant majeur de la réponse tumorale au traitement. Les fibroblastes associés au cancer (CAF), qui sont des composants majeurs du stroma, constituent une population hétérogène et présentent des différences phénotypiques, pro- ou anti-tumorales. Les cellules immunitaires et stromales produisent des médiateurs qui induisent en outre un environnement hautement immunosuppresseur dans l’APC. Les macrophages (type 2), les cellules myéloïdes suppressives et les cellules T régulatrices sont principalement présents dans les tumeurs à très faible infiltration de lymphocytes T. Ce contexte cellulaire explique l’échec des essais cliniques évaluant l’efficacité des anti-PD-L1 ou CTLA4 dans l’APC. Ainsi, il est nécessaire de comprendre le rôle de chaque composant de ce micro-environnement complexe dans la résistance aux traitements et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques combinées pour surmonter cette résistance.

L’objectif général de ce projet est de développer des approches combinatoires basées sur les anticorps (mAb) pour activer le micro-environnement et obtenir des taux de réponse plus élevés à l’immunothérapie dans le cancer du pancréas.

  • La première partie de ce projet consistera à développer un modèle de sphéroïde 3D in vitro optimisé qui reproduise finement les caractéristiques physiopathologiques complexes de la relation cancer-stroma existant naturellement dans le micro-environnement de la tumeur du pancréas. Ces sphéroïdes, composés de cellules tumorales, de CAF et de cellules immunitaires, seront d’abord caractérisés par cytométrie, imagerie et immunohistochimie.
    En parallèle, des organoïdes seront développés à partir de cellules primaires issues d’échantillons cliniques grâce à des collaborations avec des cliniciens de l’ICM (Institut de Cancérologie de Montpellier) et de la plateforme organoïde de Montpellier. Les CAF et les cellules immunitaires provenant des mêmes patients seront utilisés pour reconstituer le stroma.
  • Le deuxième objectif sera d’utiliser les sphéroïdes et les organoïdes pour étudier les effets antitumoraux d’anticorps en association avec la chimiothérapie, la radiothérapie conventionnelle ou la metformine.
    Trois anticorps caractérisés ciblant respectivement 3 cibles différentes exprimées dans le micro-environnement tumoral (NRG1 en tant que ligand de HER3, Axl en tant que récepteur et la cathepsine-D en tant que facteur soluble) ont été sélectionnés. La meilleure approche combinatoire sera sélectionnée.
  • Le troisième objectif sera d’utiliser la meilleure approche combinatoire dans les modèles syngéniques murins ACP in vivo pour évaluer la sensibilisation à l’immunothérapie anti-PD-1.

Équipes impliquées dans le projet :

Objectifs du projet :

Ce projet permettra de générer un modèle sphéroïde pour mieux comprendre les interactions entre les cellules du micro-environnement tumoral lors de l’administration de combinaisons à base de mAb. Ce modèle in vitro sera validé à l’aide de tumeurs pancréatiques murines et de lignées cellulaires humaines et pourrait être étendu à d’autres modèles de tumeurs. Par l’analyse des effets antinéoplasiques, immunomodulateurs et métaboliques, le modèle sphéroïde permettra un large criblage d’approches combinatoires basées sur les anticorps avant la validation in vivo de l’amélioration de la réponse à la thérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Ce projet permettra de développer :

  • Un nouveau modèle de sphéroïde hétérotypique in vitro pour l’ACP, qui sera étendu à d’autres modèles de tumeurs
  • Un réseau d’expertise consolidé pour le LabEx MAbImprove, permettant d’aborder l’ACP en utilisant la thérapie combinée à base d’anticorps
  • De nouvelles thérapies efficaces ciblant différents sous-types cellulaires par combinaison de nouveaux anticorps monoclonaux dans l’ACP.