Vers des anticorps thérapeutiques à activité conditionnelle pH-dépendante : augmentation de la spécificité et de l’activité des anticorps thérapeutiques avec une liaison modulée par le pH
Les variations de pH dans diverses conditions physiopathologiques peuvent moduler l’affinité de liaison anticorps / antigène. Ceci est susceptible d’avoir un impact sur les propriétés pharmacologiques des anticorps et leur effet thérapeutique attendu. La plupart des anticorps issus de bibliothèques synthétiques ou immunes sont sélectionnés pour se lier à leur antigène à un pH physiologique (7,0 -7,4) ; cependant, l’éventuelle modulation de leur fonction dans un environnement acide n’est pas toujours évaluée. Par exemple, les anticorps interagissant avec les récepteurs internalisés dans les endosomes ou les anticorps ciblant les tumeurs solides rencontrent un microenvironnement acide. La nature acide du pH dans les endosomes ou à la surface cellulaire est susceptible de dissocier les anticorps de leur antigène ou de modifier leur affinité avec celui-ci. D’une part, cette limitation apparente peut être exploitée pour lier sélectivement l’antigène dans des conditions de pH spécifiques. D’autre part, des anticorps capables de se lier dans diverses conditions de pH peuvent être sélectionnés pour préserver les propriétés de liaison et pharmacologiques. Dans l’ensemble, les stratégies de conception, de sélection et d’ingénierie des anticorps devraient permettre de promouvoir ou d’améliorer l’effet pharmacologique, la délivrance de médicaments dans le cas de conjugués anticorps-médicament ou de mieux cibler les tumeurs solides. L’objectif du projet flagship KQ1-CDI1 est de sélectionner directement, ou de faire évoluer, des anticorps prometteurs pour leur activité et leur spécificité améliorées, en modulant leur affinité de liaison en fonction du pH dans diverses pathologies.
Ce projet est organisé en 3 tâches principales :
- Obtenir une évolution / maturation des anticorps lead disponibles qui soit dépendante du pH
- Caractériser l’anticorps, sa cible et leur trafic intracellulaire dans une perspective fonctionnelle
- Évaluer l’impact de la sensibilité au pH de l’anticorps in vitro et in vivo.
Équipes impliquées dans le projet et leur tâches :
| BIOS – UMR INRA 0085 – Nouzilly | Modélisation de l’interaction Ag/Ac Conception de banque d’anticorps Cartographie de la propriété intellectuelle pour les Ac à pH modulable Sélection / maturation de VHH dépendants du pH |
| Criblage fonctionnel et ciblage du cancer – IRCM – Montpellier | Conception de banque d’anticorps Maturation d’Ac pH-dépendants Validation d’Ac pH-dépendants |
| Micro-environnement tumoral et résistance aux traitements – IRCM – Montpellier | Yeast display Sélection/maturation d’Ac pH-dépendants |
| IMGT® – IGH – Montpellier | Distribution des Histidines dans le répertoire Ig sain et pathologique |
| Plateau Protéomique Imagerie et Interaction moléculaire – IRCM – Montpellier | Caractérisation des Ac par SPR |
| Cancer du sein, Microenvironnement et Immunociblage – IRCM – Montpellier | Validation d’Ac pH-dépendants dans des pathologies sélectionnées |
| Neurogénomique et physiopathologie neuronale – U1253 – Tours | Validation d’Ac pH-dépendants dans des pathologies sélectionnées |
Objectifs du projet:
- Publication d’une revue résumant l’influence du pH sur les processus physiopathologiques
- Validation de méthodes robustes pour la sélection d’anticorps modulés par le pH dans des banque de phage/yeast display
- Construction d’une nouvelle banque favorisant des Ac modulés par le pH
- Sélection d’anticorps avec une activité et une spécificité améliorées par leur liaison dépendante du pH.